胃黏膜保护剂的研究进展

胃粘膜损害包括消化性溃疡(PU)是由于攻击因子的增强和(或)保护因子的减弱所致。因此，对于PU的药物治疗主要是消除攻击因子如抑制胃酸分泌、根除幽门螺杆菌(H．pylori)等和增强胃粘膜防御因子两方面。近十余年来，随着H：受体阻滞剂(Ha-RA)、质子泵抑制剂(PPI)、根除H．pylori治疗及选择性环氧合酶2抑制剂等的应用，消化性溃疡的发病率逐渐下降，治愈率亦可达80％～％，但溃疡的复发率仍较高[1]。随着对PU发病机制研究的进一步深入，一些学者发现胃粘膜保护剂不仅能使损伤的粘膜上皮修复，还能使粘膜下组

织结构修复和重建，从而促进溃疡愈合，降低复发率。

1前列腺素类药

胃粘膜上皮细胞不断合成和释放内源性前列腺素(PG)，对其自身有较强的保护作用。其保护机制眇41为：(1)减少H+逆向弥散。保护胃粘膜屏障；(2)刺激胃粘膜表面活性磷脂的分泌，增加粘膜表面粘液厚度，增强对损伤刺激的修复功能；(3)刺激粘膜基底细胞向表面移行，促进胃粘膜上皮细胞再生；(4)增加粘膜血流量；(5)抑制肥大细胞脱颗粒，稳定溶酶体膜等；(6)刺激多种生长因子的产生而促进组织修复。近年发现PG类药物还能与细胞膜

上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等，部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于H：一RA[3]。PG类制剂尤其适用于非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡。

2硫糖铝

硫糖铝(sucralfate)为八硫酸蔗糖的氢氧化铝盐，在酸性胃液中分解为[A11(OH)j]一和八硫酸蔗

糖阴离子复合物，后者具聚合作用，能形成胶状物与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆盐和胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀[5]。同时硫糖铝能增加胃肠道粘液和碳酸氢盐的分泌，抑制酸的弥散，降低胃液中胃蛋白酶浓度并抑制其活性。此外，硫糖铝能促进糖蛋白和磷脂的合成，改善粘膜屏障的保护作用，刺激新生血管形成，增加胃粘膜血流量、刺激PGE：分泌而加快胃粘膜上皮的修复，发挥其对胃粘膜的保护作用¨。6J。

在根除H．pylori治疗时，硫糖铝能延迟胃肠道对抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素浓度增加，并与抗生素形成复合物直接聚集在H．pylori表面，从而增加H．pylori的根除率口]。

3表皮生长因子

表皮生长因子(EGF)是由53个氨基酸残基组成的小分子多肽类生长因子，主要来源于唾液腺、

十二指肠Brunner腺和胰腺等多种腺体。EGF对胃粘膜的保护机制包括：抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌及其对粘膜的破坏作用；增加胃粘膜粘液及糖蛋万方数据··白的合成和分泌；刺激胃粘膜上皮细胞的增殖；增加粘膜血流量；诱导尿氨酸脱羧酶(ODC)的活性、刺激RNA和DNA的合成从而介导其对胃粘膜营养、保护、促进上皮修复的作用[7一。近期的研究发现，EGF具有强有力的促细胞分裂、分化和增殖的作用，通过与EGF受体(EGFR)结合而发挥生物学活性[8]。有研究发现[43在溃疡模型的大鼠胃粘膜内EGF与EGFR的表达同步增高，能促进再生粘膜细胞迁移进入新生肉芽组织修复疤痕中的腺体结构，提示EGF能加速溃疡愈合并提高胃溃疡的愈合质量。另外，EGF可以刺激多种其他细胞保护因子如PG、疏基化合物等的释放，共同发挥其细胞保护作用[7一。目前利用基因重组技术获得的EGF制剂已经开始应用于溃疡病的治疗。

4铋剂

铋剂是近年来倍受重视的胃粘膜保护剂，主要作用机制包括：(1)在胃酸pH环境下，胶体铋在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，形成保护性薄膜，隔绝胃酸、胃蛋白酶、胆盐及食物等刺激性物质对胃粘膜的侵袭作用p3；(2)能促进胃粘膜PGE。合成及碳酸氢盐分泌，改善胃粘膜血液循环，增强胃粘膜的防御功能；(3)延缓表皮生长因子的降解，促进表面上皮增生。

加快溃疡组织的修复和愈合p。；(4)铋剂对H．pylori有较强的抑制作用，有利于提高消化性溃疡的愈合率并降低复发率[1?。常用药物有：枸椽酸铋钾、胶体果胶铋、枸椽酸铋雷尼替丁等。胶体果胶铋是一种新型胶态铋制剂，为生物大分子果胶酸(D一多聚半乳糖醛酸)与金属铋离子及钾离子形成的盐，与受损粘膜的粘附性具有高度选择性，且对消化道出血有良好的止血作用。枸橼酸铋雷尼替丁(RBC)是雷尼替丁和枸椽酸铋在特定条件下反应

生成的新的化合物，兼有铋剂和H：一RA的生物活性，但与雷尼替丁和枸椽酸铋的混合物不同，RBC具有高度的水溶性，因此具有更好的生物学特性，杀菌作用增强了一倍，血铋浓度更低，使用更安全。铋剂毒副反应低，不影响肝、肾及神经系统，但服药期间可能出现大便呈黑褐色。

5替普瑞酮

替普瑞酮是一种萜烯类衍生物，它能激活葡萄糖胺合成酶，进而加速胃粘膜及胃粘液层中高分子糖蛋白的合成；并能增加胃粘膜疏水层磷脂含量，增加胃粘液层的疏水性。此外，替普瑞酮能促进内源性PG的合成，改善胃粘膜血流量，促进胃粘膜再生功能，从而提高粘膜的防御能力及组织修复能力，并对胃粘膜损伤有显著的抑制作用。替普瑞酮能显著加速胃溃疡白色疤痕期的形成，提高溃疡的愈合率。并认为替普瑞酮与H：一RA联用还可加快

缓解疼痛，这可能与替普瑞酮明显增加氨基己糖含量有关口2I。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、H．pylori相关性胃粘膜损伤及NSAID诱发的胃粘膜损伤。

6铝碳酸镁

铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成分为水化碳酸氢氧化镁铝，是按层状晶格结构排列的，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。其机理[1州。为：(1)促进碳酸氢盐的分泌，增强胃粘膜屏障功能；(2)促进PG的合成和上皮生长因子的释放，加强粘膜防御功能；(3)改善粘膜血流量；(4)其网络结构可逆性结合胆酸的作用，不仅抵御胆汁对胃粘膜的损伤，并且不影响胆汁酸的肠肝循环；(5)吸附胃蛋白酶、溶血卵磷脂等有害物质，抑制其破坏作用；(6)铝碳酸镁兼有抗酸作用，能缓冲胃酸，保证胃内最

适pH，维持胃内的生理环境。此外，有实验表明铝碳酸镁能通过对幽门螺杆菌分泌VacA毒素蛋白的抑制作用，间接抑制H．pylori的繁殖[1“。铝碳酸镁对消化性溃疡包括应激性溃疡、慢性胃炎特别是胆汁反流性胃炎均有较好的治疗作用，并能改善非溃疡性消化不良的症状。

7其他

7．1锌制剂

锌是人体不可缺少的微量元素，可促进粘膜的再生修复，是胃粘膜保护因子。醋氨己酸锌r15j(依安欣，ZAC)是有机锌化合物，该药能抑制胃酸和胃蛋白酶分泌而减轻其对胃粘膜的损伤；同时还能促进胃粘液分泌，增强粘膜层糖蛋白及内源性PGE：的合成，并能增加胃粘膜血流量，从而防止胃粘膜屏障的破坏，促进细胞再生，稳定细胞膜，有助于损伤的胃粘膜上皮修复。

7．2麦滋林一S

麦滋林一S(marzulene-S)颗粒为水溶性奥和I。一谷酞胺组成的一种新型胃粘膜保护颗粒剂。其内含两种有效成分：一是L一谷氨酰胺，是从绿色植物中分离出来的氨基酸，它参与葡萄糖胺、氨基己糖、粘蛋白的生物合成，促进粘液分泌和上皮细胞的增殖，加强粘膜屏障，促进上皮修复。二是水溶性奥(GualAzulene)，它通过局部直接作用，抑制致炎物质释放；并能增加内源性PGE。的合成，促进肉芽形成和上皮细胞再生；还能降低胃蛋白酶的活性。两

万方数据国际消化病杂志者联合应用有利于溃疡组织的再生、修复和形成保护因子。

7．3思密达

思密达(smecta)主要成分为双八面体蒙脱石微粒(Si。A1。02。(OH)。)，具有很强的覆盖能力、较高的定位能力及较强的吸附能力，对消化道的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用，并通过与粘液蛋白的相互结合，加强消化道粘液的韧性以对抗攻击因子，从而防止多种病原体及毒素对消化道粘膜的损害，维护正常的生理功能。

7．4三叶肽

三叶肽家族是一类较新的胃粘膜保护因子，主要由乳癌相关肽(PS：)即TFF．、解痉多肽(SP)即TFF：和肠三叶因子(ITF)即TFF。组成，其特征是都由6个半胱氨酸残基借3个二硫键连接形成，呈三叶状结构。其对粘膜的保护作用，可能在于增强受损粘膜周围完好的上皮细胞向粘膜损伤表面迁移覆盖[1驯，或与粘液中的糖蛋白相互作用，形成弹性的粘液凝胶层，从而增强胃粘膜防御屏障，抵抗有害物质侵袭，阻止上皮细胞损伤等口7I。研究表明，三叶肽对上皮细胞的分化、凋亡、细胞迁移和生理性上皮丧失的调节，对胃粘膜的修复和保护有重要作用u“。

7．5中药

中医治疗消化性溃疡、保护胃粘膜主要包括健脾益气、疏肝和胃、清肝泄热、活血化淤、滋养胃阴、收敛制酸等方法，对胃粘膜损伤后巩固疗效的效果较好。目前常用的胃粘膜保护的中成药有气滞胃痛颗粒、黄芪建中丸、胃复宁胶囊、胃得安胶囊、健胃愈疡片等。荆花胃康胶丸是新近研制的一种胃粘膜保护剂，系从土荆芥和水团花中提取挥发性物质组成的中药制剂。可抑制胃酸分泌；抑制溃疡病患者胃肠道平滑肌痉挛而缓解症状；抑制H．pylori

生长繁殖；并可抑制胃蛋白酶活性及增加胃粘膜粘液层的厚度，增强粘膜屏障保护功能[1?。该药不良反应较少，即使出现轻度不良反应，一般无需特殊治疗，可自行缓解。

胃粘膜保护剂在胃粘膜损伤、消化性溃疡治疗中具有重要的地位，由于各种胃粘膜保护剂的粘膜保护机制侧重点均有所不同，如何选择粘膜保护剂是目前临床医务人员面临的现实问题。与抑酸、抗H．pylori配合治疗不但可以提高疗效，缩短疗程，而且对难治性溃疡也会有所帮助。

参考文献

1YuanY，PadolIT，HuntRH．NatClinPractGastroenterol

Hepatol，；3：80～89

2ZhangLH，YaoCB，GaoMQ，eta1．WorldJGastroenterol，

；11：—

3CryerB．GastroenterolCiinNorthAnl，；30：—

4OkabeS，AmagaseK．BiolPharmBull，；28：—

5WatanableK，MurakamiK，SatoR，eta1．AntimicrobAgents

Chemother，；48：—

6KallayaE，SuthilukP，NaruemonV，eta1．WorldJGastroen—

terol，；12：

7YiSXYangRD，ChangXR，eta1．WorldJGastroenterol，

；12：-

8ZhangXP，GlaserE．TrendsPlantSci，；7：14·21

9BardhanKD，MortonD，PerryMJ，eta1．AlimentPharmac01

Ther，；15：—

10MegraudF，LamouliatteH．AlimentPharmacoTher，；

17：—

t1张澍田，张松华，于中麟，等．中华医学杂志，；82：—

12LuB，ZhangI。，FanYH，eta1．ZhonghuaYiXueZaZhi，

；85：—

13KobayashiT，OhtaY，YoshinoJ，eta1．PharmacolRes，；

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