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加深对胆汁反流相关疾病的研究
加深对胆汁反流相关疾病的研究
王良静姒健敏(浙江大学胃肠病研究所)
中华消化杂志,
,36(06):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06.
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一、胆汁反流相关疾病概述狭义的胆汁反流相关疾病主要是指胆汁病理性逆流进入胃或食管，引起胃食管黏膜炎性损伤所导致的疾病。广义的胆汁反流应该包括胰液、肠液等十二指肠内的液体逆流。胆汁反流在临床上除了引起常见的胆汁反流性胃炎和反流性食管炎外，更严重的危害在于可能引起胃、食管黏膜从炎性损伤到癌前病变，甚至导致癌变。由于胆汁反流存在致病性和潜在危害，所以逐渐受到临床的重视。
生理状态下，胆汁反流入胃或食管需要经过多重括约肌的控制，包括肝胰壶腹括约肌、幽门括约肌和食管括约肌，这些括约肌的正常功能可以阻挡胆汁的逆向流动。当这些括约肌被手术切除或由各种原因致收缩功能障碍，或胃、食管的蠕动不能及时清除胆汁时，将导致胆汁反流性损伤的发生。其中胆汁酸是导致黏膜损伤的主要因素，它可以抑制黏膜保护酶的活性，破坏黏膜表面的黏液，溶解细胞膜和细胞间的紧密连接，增加黏膜通透性，使消化腔内的H＋反向弥散到黏膜内，引起充血水肿等炎性损伤。持续的黏膜炎性损伤还参与癌前病变和促癌过程，可能与胆汁反流导致过多的氧自由基产生和DNA损伤相关。有研究观察了近例患者的胃镜活组织病理检查，发现无论H.pylori感染与否，重度胆汁反流患者出现肠化生的比例都增加[1]。毕Ⅱ式吻合术后残胃与反流胆汁接触的机会增多，残胃癌的发生率明显升高是公认的证据[2]。临床研究观察到Barrtt食管患者的胆汁反流指数明显升高，且Barrtt食管累及长度越长，胆汁反流指数越高。喂饲胆汁酸大鼠的食管亦会出现Barrtt食管样改变。Roux-n-Y术式大鼠食管癌的比例明显低于毕Ⅱ术式，可能与前者的胆汁不经过食管十二指肠的吻合口相关[3]。已有充足研究证据表明，胆汁反流是慢性胃炎和GERD的重要病因，在胃黏膜肠化生、Barrtt食管的形成中也发挥着关键作用。
二、胆汁反流相关疾病的诊断思路胆汁反流患者的恶心、早饱、中上腹不适和呕吐苦水等症状并无特异性，常造成临床医师不能对胆汁反流做出及时的诊断。在胃镜下，发现黄色或黄绿色胆汁样黏液湖，黏膜充血水肿并伴有胆汁瘀斑附着，且组织病理见胃小凹增生，纤维肌性增生时，多提示存在胆汁反流。但胃镜操作对呕吐反射的刺激会引起一过性胆汁反流，故需警惕假阳性结果。另外，胆汁反流具有间断发生的特点，也不能仅凭当时的阴性内镜结果就否定胆汁反流的存在。
对于临床高度拟诊胆汁反流疾病，又缺乏内镜典型表现者，需要利用影像学和动态检测手段以提高胆汁反流诊断的准确性。早期的胆汁反流检查主要分侵入性和非侵入性两类方式：①侵入性检测，为抽吸胃液进行成分检测，通过胆汁酸或Na＋浓度直接或间接反映胆汁的反流；或插管入十二指肠注入硫酸钡，通过X线摄片观察钡剂的反流。但缺点是过程繁琐，准确性不够。②非侵入性检测，为静脉注射肝胆显像剂99Tcm标记的亚氨基二乙酸(iminodia-cytiaciol,IDA)，通过对肝胆排泄放射性活性标志物进行闪烁扫描来检测胆汁，测定生理条件下的反流并进行定量分析。然而闪烁扫描的结果会受到患者体位和消化期时相的影响。近年来根据胆汁内胆红素在nm处存在吸收峰的特点，开发出了能连续长时间监测胆红素的Bilitc检测仪，它可以24h连续监测胆汁反流的情况。与胃液分析和核素扫描相比，Bilitc的检测结果具有良好的一致性，其可随身携带的特点则大大提高受检者的依从性[4]；与内镜检查相比，其在准确性上具有明显的优势。有研究报道内镜下见到胃黏膜有胆汁附着者，经Bilitc检测证实有86%存在胆汁反流，而Bilitc提示有胆汁反流的患者，仅52%在内镜下可观察到有胆汁染色[5]。食管多极腔内电阻抗(multiplintraluminalimpdanc，MII)可同时监测食管酸和非酸反流，根据不同反流物产生的电极电阻值的动态变化，分析反流事件和症状的关系，在食管内合并酸反流和胆汁反流时具有重要的诊断价值。由于胆汁偏碱性，过去将食管下段pH7作为有无胆汁反流的一个诊断依据。多项对胆汁和胃酸进行同步动态监测的临床研究均显示，胆汁反流和酸反流有明显正相关性，与pH7的相关性则很差。
三、胆汁反流的处理对策在明确胆汁反流的诊断后，需要进行规范化治疗。反流病治疗原则强调抗反流、抗损伤和保护黏膜并重。非药物治疗包括生活方式改变，戒除有碍括约肌功能健全的食物和药物，如烟、酒、高汤、浓茶，降低腹压，如减轻体质量和进食后平卧等。抗损伤的药物治疗主要包括胆盐螯合制剂、制酸剂，抗反流则可选用促动力剂。胆汁和胃酸对上消化道黏膜的损伤有协同作用。一方面，胆汁可以损伤黏液屏障和上皮细胞，促进H＋向黏膜层渗透；另一方面，在酸性环境下胆汁酸对食管黏膜的破坏作用加强[6]。因此，H2受体阻滞剂和PPI均可用于缓解胆汁反流引起的症状。铝碳酸镁或硫糖铝除了可以中和胃酸或抑制胃蛋白酶外，还能螯合并灭活胆汁酸，亦可发挥黏膜保护作用，显著缓解胆汁反流性胃炎和胃食管反流的症状。熊去氧胆酸可以减轻胆酸所诱发的线粒体通透性改变，起到稳定细胞膜和减轻氧自由基损伤的作用，有报道将其用于胆汁反流性胃炎的治疗和预防胆汁反流所导致的Barrtt食管的发生。促胃动力剂有抗反流作用(如甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等)，可促进胃蠕动，并协助廓清食管、胃腔内反流的胆汁。针对药物治疗无效的顽固性胆汁反流，可试用胃电起搏刺激治疗，以期恢复食管与胃运动的节律性，也可慎重选择Roux-n-Y手术或胆道分流术以阻断胆汁反流。
四、问题和展望虽然胆汁反流相关疾病的病理生理和致病机制正被不断阐明，且Bilitc胆红素检测和食管多通道腔内电阻抗技术问世，以及针对致病环节的阻断药物的研发应用，极大促进了临床医师对此类疾病的诊治，但以下胆汁反流相关疾病的诊治难点问题仍有待解决。①胆汁反流增加胃黏膜肠化生、Barrtt食管等癌前病变和癌变的风险，其关键危害作用、具体机制和癌前病变的逆转治疗手段需深入研究。②胆汁反流严重程度与临床症状相关性较差，胆汁反流相关疾病的早期诊断比较困难，确定胆汁反流严重程度的病理金标准有待阐明。③胆汁反流致病基础复杂多因，临床对难治性胆汁反流相关疾病诊治时，缺乏寻求基础病因的手段。④需要开展深入的临床诊治基础和应用研究，并制订出实用的胆汁反流相关疾病临床诊治策略和指导意见。⑤目前对因抗反流缺少手段，也无特异性的药物，通过探索反流致病因素，针对其致病机制开发靶向药物，也将是未来研究的重要方向。
参考文献（略）
