格列卫甲磺酸伊马替尼VEENAT使用

格列卫（甲磺酸伊马替尼）VEENAT使用说明书

印度Natco药业有限公司格列卫甲磺酸伊马替尼VEENATImatinibMesylateCapsules片/瓶24个月低于25℃密封保存。

通用名称：甲磺酸伊马替尼片商品名称：格列卫(Glivec)英文名称：ImatinibMesylateCapsules化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为.7。性状：白色至类白色粉末

用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。对急变期和加速期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为mg/日，对干扰素治疗失败的慢性期患者为mg/日，均为每日一次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从mg/日增加到mg/日，或从mg/日增加到mg/日（mg，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

格列卫(甲磺酸伊马替尼)是一种对血小板源性生长因子（PDGF）受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代靶向性抗癌药。格列卫是所有抗肿瘤药中效果最好的一种。格列卫对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解。三期临床试验的结果表明格列卫对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解，对加速期和急变期的有效率也分别达到了71%和31%。格列卫对胃肠道间质肿瘤的有效率也高达67%。

格列卫用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者;用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：-用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。-用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。慢性粒细胞白血病、胃肠道间质肿瘤甲磺酸伊马替尼是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。对急变期和加速期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为mg/日，对干扰素治疗失败的慢性期患者为mg/日，均为每日一次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从mg/日增加到mg/日，或从mg/日增加到mg/日（mg，口服)开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为mg/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从mg/日增加到mg/日，或从mg/日增加到mg/日（mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞小于0.5×/L和/或血小板小于10×/L，建议剂量减少到mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥1.0×/L和血小板≥20×/L。再用时剂量为mg/日。α-干扰素治疗失败后慢性期患者：当中性粒细胞小于1.0×/L和/或血小板小于50×/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥1.5×/L和血小板≥75×/L时再恢复用药，剂量为mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至mg/日。肝功能衰竭患者的剂量：有肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可以升高，因此这些患者用本药时要谨慎，尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，无法提出剂量调整的建议。肾功能衰竭和老年患者的剂量：已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。

多数患者在服用甲磺酸伊马替尼期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确他们的因果关系。临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢粒慢性期患者中仅占1%，加速期中约占2%，慢粒急变期占5%。最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50-60%），呕吐，腹泻、肌痛及肌痉挛，这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47-59%和7-13%，其中严重者分别为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿，也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，此时通常暂停药，用利尿剂或给予某些支持治疗。个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例慢粒急变患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良反应的发生率与剂量有一定关系，多见于每天≥（greaterthanorequalto）mg时。按系统器官分类及发生的频度，将不只是发生于个别患者的不良反应罗列如下。频度的定义为很常见10%，常见1%≤（smallerthanorequalto）10%，偶见0.1%≤（smallerthanorequalto）1%，罕见0.01%≤（smallerthanorequalto）0.1%，非常罕见≤（smallerthanorequalto）0.01%（CIOMS分类法）。全身性异常：很常见：水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）。常见：发热、疲劳、乏力、畏寒和体重增加。不常见：不适、出血和体重减轻。传染病/感染：不常见：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染。血液与淋巴系统异常：很常见：中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）。常见：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。代谢和营养失衡：常见：食欲不振。不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症，低钠血症、食欲增加。精神异常：不常见：抑郁症。神经系统异常：很常见：头痛（11%）。常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。不常见：出血性卒中、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。眼异常：常见：结膜炎、流泪增多。不常见：眼刺激症状、视力模糊、结膜出血、眼干、眶周浮肿。耳和迷路异常：不常见：头晕。心脏异常：不常见：心力衰竭、肺水肿、心动过速。血管异常：不常见：血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷。呼吸道、胸和纵隔异常:常见：胸水、鼻衄。不常见：呼吸困难、咳嗽。消化系统异常：很常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）。常见：腹痛、腹胀、胀气、便秘、口干。不常见：胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、胃食道反流、口腔溃疡。肝胆系统异常：不常见：黄疸、肝酶升高、高胆红质血症。皮肤和皮下组织异常：很常见：周身浮肿（30%）、皮炎/湿疹/皮疹（共25%）。常见：脸肿、眶周肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、盗汗。不常见：瘀斑、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜。骨骼肌、结缔组织和骨异常：很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（33%）、骨骼肌肉痛包括关节肿胀（25%）。不常见：坐骨神经痛。肾和泌尿系统异常：不常见：肾衰、肌酐升高。生殖系和乳房异常：不常见：男性乳房女性化、乳房肿大、阴囊水肿。实验室检查异常所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以≥（greaterthanorequalto）mg/日的大剂量时发生率为高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期，3或4度的中性粒细胞减少（ANC1.0×/L）和血小板减少（50×/L），在急变期和加速期发生率分别为58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分别只有33%和17%，前者为后者的2-3倍。4度中性粒细胞减少（ANC0.5×/L）和血小板减少（10×/L）发生率分别只有8%和1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2-3周和3-4周，仅少数病例需为此而长期停药。严重的转氨酶或胆红质升高少见（3%病例，常需减量或停药（中位数持续时间约为1周），只有不到0.5%患者由此而长期停药。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但该例患者尚不能排除大剂量扑热息痛与甲磺酸伊马替尼的药物相互反应的结果。

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。临床前安全性数据在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。致突变性在一项体外细菌（Amestest)实验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。生殖毒性一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量mg/天），睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动度降低。狗口服剂量30mg/kg时，也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低.在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45mg/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天，F1代给予15mg/kg/天（临床最大剂量mg的1/4),是没有毒性作用的剂量水平。在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出，以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。致癌性尚未进行致癌研究。

该品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25~0毫克。该品剂量在25~0毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。吸收胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服一次该品后血浆AUC的变异系数波动在40~60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11%，tmax延后），AUC略减少（7.4%）。分布约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9l/千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。代谢人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢。消除甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。特殊病人群的药代动力学给予同样的剂量（毫克/天），GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除（CL/f)，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。儿童用药儿童和青少年毫克/m2和毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的毫克和毫克。以毫克/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。肝肾功能衰竭对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

大约有1~2%服用该品的患者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水），因此建议定期监测体重，应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿.水潴留可以加重或导致心衰，尚无严重心衰者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用该品的经验。对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见不良反应）。在GIST临床试验中，报告有8例病人（5.4%）出现胃肠道出血和4例病人（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。同时服用该品和CYP3A4诱导剂（见相互作用）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免该品与CYP3A4诱导剂合用。肝功能衰竭患者该品的暴露量可能会[2]增加，有肝功损害者慎用本药。有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。该品治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见用法用量）。开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时宜调整剂量（见用用量法）。对驾驶员和机器操纵者能力的影响:尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。

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